ABCA7変異が神経細胞におけるホスファチジルコリンとミトコンドリアに影響を与える
カテゴリ：医学教育
公開日：2025年11月14日
タイトル：ABCA7 variants impact phosphatidylcholine and mitochondria in neurons
雑誌名：Nature. 2025 Nov; 647(8089): 462-471.
概 要：
ABCA7の機能喪失変異はアルツハイマー病のリスクを大幅に増加させますが、その影響が細胞状態にどのように関与するかは不明でした。本研究では、ヒト脳サンプルの単一核RNAシーケンシング分析を用いて、ABCA7の機能喪失変異に関連する神経細胞タイプ間の広範な遺伝子発現変化を特定しました。興奮性ニューロンはABCA7の発現が最も高く、脂質代謝、ミトコンドリア機能、DNA修復、シナプス信号伝達経路が乱れていました。これらの変化は、ABCA7の一般的なアルツハイマー関連変異であるp.Ala1527Glyを持つニューロンでも観察されました。iPS細胞由来のニューロンは、ABCA7の機能喪失変異を持つ場合にこれらの転写変化を再現し、ミトコンドリア機能の低下、酸化ストレスの増加、ホスファチジルコリン代謝の乱れを示しました。CDP-コリンの補充によりホスファチジルコリン合成が増加し、これらの異常が逆転し、アルツハイマーの特徴であるアミロイド-β分泌と神経過剰興奮が正常化しました。これにより、ABCA7関連のアルツハイマー病リスクにおけるホスファチジルコリン代謝の乱れが示唆され、治療アプローチの可能性が強調されました。
方 法：
本研究は、ヒト脳サンプルを用いた単一核RNAシーケンシング分析を実施しました。ABCA7の機能喪失変異を持つ神経細胞の遺伝子発現変化を調査し、iPS細胞由来のニューロンを用いて機能的特性を評価しました。主要評価指標には、ミトコンドリア機能、酸化ストレス、ホスファチジルコリン代謝が含まれます。
結 果：
ABCA7の機能喪失変異を持つニューロンは、ミトコンドリア機能の低下、酸化ストレスの増加、ホスファチジルコリン代謝の乱れを示しました。CDP-コリンの補充により、ホスファチジルコリン合成が増加し、アミロイド-β分泌と神経過剰興奮が正常化しました。
結 論：
ABCA7の機能喪失変異は、ホスファチジルコリン代謝の乱れを通じてアルツハイマー病リスクに寄与することが示され、治療アプローチとしてのCDP-コリンの補充が有望であることが示唆されました。